somatic mutation과 germline mutation

somatic mutation(체세포 돌연변이)과 germline mutation(생식세포 돌연변이)의 개념이 가장 많이 등장하는 곳은 암 유전체일 것이다. 

두 돌연변이 모두 DNA 서열상에서의 돌연변이를 가리키며 각각의 개념의 정의는 아래와 같다.

체세포 돌연변이 - 체세포에서 돌연변이가 발생. 몸 전체에서 일부 영역의 세포만이 돌연변이를 갖는다. 

생식세포 돌연변이 - 생식세포 돌연변이는 부모 세대로부터 물려받은, 배아가 형성될 때부터 이미 가지고 있는 돌연변이로서 몸 전체 어느 세포든지 같은 돌연변이를 갖는다.

두 돌연변이가 암 유전체에서 많이 등장하는 이유와 구분하는 방법은 무엇일까

대부분 암은 체세포 돌연변이로 발생한다. 사람이 살아가는 동안 ROS, UV 등으로 DNA가 계속 변이의 위험에 노출되는데 이때 세포 성장이나 세포 주기에 관여하는 유전자에 돌연변이가 생기면 암세포로 변이되는 것이 가장 일반적인 암 발생 패턴이다. 그런데 이러한 유전자에 생식세포 때부터 돌연변이가 있다면 애초에 사산될 확률이 높기 때문이다.

따라서 암 치료 시 환자 개개인의 암세포를 채취해서 생식세포 돌연변이보다는 체새포 돌연변이를 찾아내고 해당 변이에 맞는 약물을 투여하는 것이 개인 맞춤형 치료이다.

물론 BRCA 돌연변이같이 유전되는 생식세포 돌연변이도 존재한다. 이러한 암을 대략 5~20% 정도로 예상하고 있다.

두 돌연변이를 구분할 수 있는 가장 확실한 방법은 N-T pair 비교이다.

환자의 정상 세포와 암세포를 각각 채취하여 GATK에서 제공하는 Mutact2 또는 이 같은 목적의 프로그램을 돌리는 것이다.

이론적으로 염색체의 염기 서열은 Homozygous인지 Heterozygous인지에 따라 0%, 50%, 100%를 가지게 된다. 

ex) G/G or G/T or T/T 이런식으로 maternal, paternal을 가진다. 

하지만 체세포 변이가 일어나면 그 비율이 달라질 수 있다. 특정 염색체에서만 변이가 일어나거나 CNV 등이 일어나서 염기 비율이 달라진 세포와 일반적인 세포가 섞여있기 때문이다. 10개의 세포중에 7개의 정상세포가 T/T를 가지고 있었고 3개가 암세포이고 G/T로 변이되었다고 하자. G/T의 비율은 3/17가 된다. 

프로그램은 정상 세포에서 발견한 돌연변이와 암세포에서 발견한 돌연변이를 고려하여 체세포 돌연변이로 구분하게 된다.

Whole genome sequencing을 사용하여 염색체 전체에서 수행하는 것이 가장 확실하지만, 비용과 시간의 문제로 인해 Whole exome sequencing으로도 많이 진행하고 있으며 RNA-seq으로도 진행할 수 있지만 신뢰도가 그리 높지는 않다. 신뢰도가 높지 않은 이유는 RNA는 기본적으로 불안전 할 뿐만 아니라 RNA editing등으로 서열이 쉽게 변하고 이것이 변이라고 분석되어 질 수 있기 때문이다.

Reference -

http://ib.bioninja.com.au/standard-level/topic-3-genetics/33-meiosis/somatic-vs-germline-mutatio.html